Descubren vía cerebral vinculada al aumento de peso por clozapina en esquizofrenia resistente

Investigadores del Centro Médico UT Southwestern han identificado un mecanismo cerebral crucial que contribuye al notable aumento de peso asociado al uso de clozapina, un antipsicótico empleado frecuentemente en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento. Publicados en Nature Communications, estos hallazgos preclínicos sugieren una nueva estrategia para mitigar los efectos metabólicos adversos de este fármaco. En modelos murinos, se observó que la clozapina provoca un aumento del apetito y ganancia de peso mediante la alteración de una vía en el hipotálamo, específicamente la interacción entre el receptor melanocortina 4 (MC4R) y el canal de potasio Kir7.1, que juntos regulan la sensación de saciedad. La activación de Kir7.1 reduce la actividad de neuronas supresoras del apetito, facilitando la ingesta excesiva. Al eliminar genéticamente Kir7.1 en neuronas con MC4R, se redujo significativamente la ganancia de peso inducida por clozapina, sin afectar la eficacia antipsicótica en modelos estándar. Además, tratamientos como setmelanotida, un activador de MC4R aprobado para obesidades genéticas raras, y un inhibidor experimental de Kir7.1 (ML418) demostraron disminuir la ingesta y mejorar el metabolismo en ratones tratados con clozapina. Estos resultados apoyan la función del complejo MC4R-Kir7.1 como un regulador central del apetito y abren la puerta a terapias dirigidas que puedan prevenir el aumento de peso sin comprometer los beneficios psiquiátricos del medicamento. Un estudio complementario clarificó la interacción estructural entre ML418 y Kir7.1, fortaleciendo la evidencia sobre la importancia fisiológica de esta vía en el control del hambre.